砷抗肿瘤研究现状与展望

一、砷剂抗肿瘤研究的现状与展望（论文文献综述）

文柏清,康亚妮,毛建华^[1]（2021）在《砷剂抗肿瘤作用机制的研究进展》文中提出砷化合物三氧化二砷、硫化砷在人类血液系统恶性肿瘤和实体瘤临床治疗方面表现出了显着的疗效。砷剂能够诱导肿瘤细胞分化、凋亡、自噬,消除白血病起始细胞,直接作用于靶蛋白。文章将对砷剂在各种肿瘤中作用机制的研究进展进行综述,以利于深入理解砷剂复杂的抗肿瘤作用机制,拓展其肿瘤治疗谱。

宋玲玲,韩冬月,林瑞超,黄建梅,关君^[2]（2019）在《矿物药雄黄的研究进展》文中指出雄黄是传统矿物药,具有解毒杀虫、燥湿祛痰等功效,临床常配伍使用,但由于含重金属,有较强的毒副作用,学界对其安全性和科学性存有争议。目前,在雄黄研究中还存在很多问题,突出表现在主要成分和药效物质的表述不统一、抗肿瘤机制难以从分子水平上阐释、配伍减毒机制不明确等方面,导致雄黄及含雄黄中成药屡屡被禁止进入国际市场,中医药的声誉也因此受到损害。该文在分析雄黄国内外研究现状的基础上,从雄黄的主要成分、药效物质、抗肿瘤机制以及配伍减毒机制方面展开综述,并针对过往研究中所遇到的困难,建议应用量子化学计算方法进行深入研究,以此来弥补实验技术和实验条件的不足与局限,降低雄黄的研究成本、提高研究效率,同时为其他矿物药的研究提供启迪。

杨丽娜^[3]（2015）在《蛋白质芯片技术在胃癌血清标志物及三氧化二砷作用靶点发现研究中的应用》文中认为随着“人类基因组计划”的完成和推进,生命科学研究已进入到系统生物学时代。蛋白质组学作为一门迅速崛起的系统生物学分支,通过研究机体在不同生理病理状态下动态变化的蛋白质组成、表达水平与修饰状态,了解蛋白质与蛋白质之间的相互作用,来揭示蛋白质的功能与细胞的活动规律,在癌症研究领域展现出巨大的发展潜力。蛋白质芯片技术作为蛋白质组学研究的新兴研究手段,以其高通量、并行、快速分析的优势在系统生物学研究中发挥着越来越重要的作用,必定能为癌症的诊断和治疗研究提供很好的技术支持,使人们能够较为系统地研究在癌症诊断和治疗过程中蛋白质的组成、变化规律。在本论文的研究中,我们利用蛋白质芯片技术,围绕胃癌诊断和治疗相关的生物学问题,开展了寻找胃癌新型血清生物标志物和药物治疗靶点的研究。本论文首先将人蛋白质组芯片技术运用到胃癌血清样品的蛋白组学研究中,成功筛选出胃癌早期诊断和预后的血清生物标志物。通过对三组血清样本（胃癌组、高危人群组和健康对照组）的样品处理、芯片反应和数据分析,在不同血清样本组间筛选出在三种抗体亚型（Ig G、IgM、Ig A）中存在显着差异表达的自身抗体。通过更大规模的血清样本在芯片上的验证表明,我们筛选出44个在胃癌患者血清和健康人血清中显着差异表达的自身抗体,其中4个在胃癌患者血清中的表达量显着上调。我们对经统计处理后排名最前的2个自身抗体,cops2和ctsf,采用免疫酶联反应和免疫组化在血清水平和癌组织水平进行了详尽的后期验证工作。结果显示,自身抗体cops2和ctsf在胃癌患者的血清中和蛋白质cops2和ctsf在癌组织中的表达量跟正常对照组比较具有显着差异。受试者工作特征曲线（roc）分析结果显示,cops2和ctsf与目前临床上使用的辅助胃癌诊断的生物标志物cea的roc曲线下面积分别为0.92、0.96和0.54,说明cops2和ctsf用于胃癌诊断的准确性明显优于cea;此外,cops2和ctsf同样也能用于胃癌患者预后的判断。上述结果均说明,cops2和ctsf是非常有潜力的胃癌早期诊断和预后判断的血清标志物。接着,本论文将人蛋白质组芯片技术引入到as2o3的药物作用靶点探寻的研究中。as2o3治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效和机理十分明确,但是对实体肿瘤的杀伤作用机制不是很清楚。我们在前期的研究中也发现as2o3能有效导致胃癌细胞凋亡,而诱导肿瘤细胞凋亡是药物治疗肿瘤最有效的方式。基于此,我们利用人蛋白质组芯片从系统水平进行as2o3直接相互作用蛋白质的全局性发现,筛选出与as2o3直接相互作用的一些关键蛋白质,期望从中能找到as2o3诱导胃癌细胞凋亡的具体作用机制。我们对筛选到的蛋白质进行了体外、体内及功能方面的验证。并通过生物学功能分析,发现在这些差异表达的蛋白质中,酶活性调节功能被显着富集,主要集中在糖酵解途径。我们进一步验证了糖酵解途径的重要限速酶己糖激酶ii在其中所发挥的作用。我们在选用人源胃癌细胞株sgc-7901基础上,对细胞株进行己糖激酶ii过表达的改造,结果表明过表达的己糖激酶ii能显着抑制as2o3对于胃癌细胞的杀伤作用,揭示了己糖激酶ii可以作为as2o3治疗胃癌过程中重要的药物作用靶点。最后,我们应用超高液相色谱/串联质谱（uplc/ms/ms）和气相色谱质谱联用（GC/MS）平台,对As2O3导致胃癌细胞凋亡的作用机制进行代谢组学方面的研究。我们通过对经过As2O3处理6h、12h和24h的胃癌细胞株SGC-7901进行代谢产物的动态检测分析,发现一部分代谢产物的变化集中在糖酵解途径。其中6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛、磷酸烯醇式丙酮酸以及乳酸的含量均明显下降。除此之外,我们还检测到As2O3可以影响线粒体的功能、炎症和氧化应激反应以及抑制多胺的代谢等。代谢组学从系统层次对As2O3影响胃癌细胞的整体通路做了详细的检测和分析,得到的数据不仅仅与蛋白质组学的数据相吻合,还找到了数个As2O3可能发挥作用的药物作用靶点。由此可见,抑制糖酵解途径可较有效地抑制胃癌细胞的增殖,同时As2O3可同时影响多个代谢通路的变化,可以从多方向多角度对胃癌的治疗进行干预。综上所述,本课题应用蛋白质芯片技术对胃癌的诊断和治疗进行研究。旨在从系统的角度出发,尝试筛选与胃癌诊断密切相关的血清候选标志物,以及治疗胃癌的药物作用靶点,为胃癌的临床诊断、预后监测、以及靶向药物设计提供了思路。另外,本研究发展了一套寻找疾病血清生物标志物和药物作用靶点的研究方法,为解决蛋白质组学在肿瘤标志物和药物作用靶点探寻研究中的技术难点提供了新的方法。

李洋,罗擎英,张遵真^[4]（2014）在《砷剂在肿瘤治疗中的现代应用》文中研究表明作为世界上最古老的药物,砷剂曾在18世纪被用于血液系统肿瘤的治疗,后来由于现代医疗技术的兴起逐渐淡出历史舞台。然而在上世纪70年代,我国学者尝试以现代给药方法将三氧化二砷（As2O3）重新用于急性早幼粒细胞白血病的治疗,获得了高达90%的完全治愈率,震惊了国际血液学界。此后,As2O3再次为世人瞩目,相继被引入其他血液系统肿瘤及多种实体肿瘤的治疗,同样取得了卓越的疗效。在此基础上,人们对As2O3的现代给药技术、联合用药方式及其他含砷化合物的抗癌作用进行了大量探索,极大的提高了砷剂抗肿瘤的效率并减少了毒副作用,然而国内未见相关综述类文献。本文结合最新研究成果,对砷剂在不同类型肿瘤治疗中的现代科学给药途径、联合用药方法及多种砷化合物在肿瘤治疗中的研究现状进行综述,旨在为砷剂抗肿瘤应用的拓展和治疗增敏提供新的思路和研究方向。

邸彦橙^[5]（2012）在《维生素K3协同三氧化二砷（As203）诱导雄激素非依赖性前列腺癌细胞株PC-3凋亡的研究》文中研究表明目的：三氧化二砷（As2O3）可以诱导雄激素非依赖性前列腺癌（HRPCa）细胞株PC-3细胞凋亡，但是高剂量As2O3的毒副作用制约了其临床使用剂量，这严重影响了三氧化二砷的临床疗效，而寻找一种可以增加As2O3诱导凋亡效应的辅助药物来打破As2O3临床应用剂量的瓶颈是一种新的思路。本课题通过研究维生素K3联合As2O3作用于PC-3细胞株生物学效应，探索维生素K3是否与As2O3有协同作用，为As2O3治疗HRPCa及众多实体瘤的临床应用奠定理论基础。方法：相差显微镜观察不同浓度的维生素K3和As2O3，单独或联合作用于体外培养的雄激素非依赖前列腺癌细胞PC-3细胞株，MTT法检测细胞的存活率，流式细胞仪（FCM）检测细胞的凋亡率，Annexin V、PI双染色法，荧光显微镜观察细胞凋亡，RT—PCR检测两种药物单独及联合作用后，HRPCa细胞株PC-3细胞中Survivin基因的表达情况。结果：MTT法检测结果显示：两种药物单用时，对细胞生长具有抑制作用，各组间具有统计学差异（P＜0.05）；两种药物联合使用时，与单独用药组相比，能明显增加HRPCa细胞株PC-3的生长抑制率，组间具有统计学差异（P＜0.01）；药物相互作用指数（CDI）均＜1，说明两药具有协同作用。FCM检测结果显示：两种药物单用时，均可见细胞死亡，以凋亡为主；二者联合应用时，细胞的死亡率明显高于二者单独作用细胞组，并且其死亡率随着药物浓度的增加和作用时间的延长而提高，死亡细胞以凋亡为主。免疫荧光显微镜分析细胞死亡形态，正常细胞组基本未见荧光，用药组可见荧光，低浓度以绿色荧光为主，高浓度以红色荧光为主。RT—PCR检测结果显示Survivin基因的表达强度随着药物浓度的增加逐渐变弱。结论：维生素K3可协同As2O3诱导前列腺癌细胞株PC-3凋亡，故可降低As2O3了的使用剂量，从而减少其副作用，为As2O3治疗前列腺癌临床广泛应用奠定了基础。

孙博^[6]（2011）在《硒对鸡肝脏SelW mRNA表达调控及缺硒诱导肝细胞凋亡的研究》文中提出硒是人和动物必需微量元素,在维持包括人在内的很多物种的正常生理功能中起着重要作用,与一些疾病的发生如克山病、肝坏死及牲畜的白肌病密切相关,在禽类的生长发育、繁殖、免疫功能及抵抗疾病等方面发挥着重要生物学功能。肝脏是重要的硒积累和硒中毒的攻击器官,缺硒可以引起肝脏细胞凋亡、变性、坏死,同时过量的硒可以引起硒中毒。动物体内硒存在的主要形式是硒蛋白,硒主要通过硒蛋白发挥其生物学作用。研究发现,硒的摄入量与一些硒蛋白的变化相关,硒在一定程度调控硒蛋白的表达。硒蛋白W是动物体内硒蛋白家族的重要成员之一,目前关于硒蛋白W的研究主要集中在哺乳动物,在禽类肝脏组织内的表达与调控研究还未报道,低硒诱导鸡肝脏细胞凋亡的机制也研究较少。本试验以鸡胚、雏鸡和育成公鸡为实验对象。实验动物处理如下,①零日龄鸡胚分成3组,其中Se-I组、Se-II注射Na2SeO3使蛋清硒含量终浓度分别为0.08μg/ml、0.10μg/ml,并于12 d、15 d、18 d、21 d剖鸡胚取肝组织;②一日龄雏鸡随即的分为3组,L组、M组和H组分别饲喂饲喂硒量为0.033 mg/kg、0.15 mg/kg和1.5 mg/kg的日粮,于15 d、25 d、35 d、45 d及55 d剖杀采肝组织;③一日龄公鸡随即分为5组,Control组饲喂基础日粮,Se-I、Se-II、Se-III、Se-IV组分别添加Na2SeO3使硒含量分别为0.6 mg/kg、1.1 mg/kg、1.5 mg/kg、2.0 mg/kg饲喂90 d剖杀取肝组织。通过检测肝组织SelW、SecS、SPS-1 mRNA表达,及L组和M组肝组织显微结构的观察及细胞凋亡和凋亡相关基因（Caspase-3、Caspase-8、Fas）的检测,探讨硒缺乏致鸡肝脏细胞凋亡的机制及日粮中不同硒水平对鸡肝脏组织中SelW及其合成代谢相关酶表达的影响,结果如下。1.通过对鸡肝脏病理结构观察说明饲喂正常和富硒饲料鸡肝脏形态完整,肝索排列整齐规则,组织无明显变化。缺硒可导致肝脏组织结构异常,肝索排列不整齐,炎性细胞浸润,肝细胞变性、坏死和凋亡。2.通过对鸡胚、雏鸡及育成公鸡肝脏组织中硒含量与SelW、SecS、SPS-1 mRNA水平的检测,表明日粮硒含量在0.033 mg/kg-2.0 mg/kg范围内可以调控肝脏中SelW、SecS、SPS-1 mRNA表达水平,呈剂量效应关系,鸡胚肝组织SelW mRNA表达水平亦呈剂量效应关系,而SecS、SPS-1 mRNA表达水平呈波动性变化。3.通过对鸡肝脏组织细胞凋亡及凋亡基因Caspase-3、Caspase-8、Fas mRNA水平的检测,表明缺硒能够引起肝脏组织发生细胞凋亡,Caspase-3、Caspase-8、Fas mRNA表达水平升高,提示Fas/Fasl介导的Caspase家族的级联反应而导致的细胞凋亡可能在硒缺乏致肝脏损伤的发展过程中起到重要的作用。

李涛,刘荣耀,王健,位振清^[7]（2011）在《三氧化二砷对C6胶质瘤细胞增殖和凋亡的影响》文中认为目的探讨三氧化二砷（As203）对体外培养的C6胶质瘤细胞增殖和凋亡的影响。方法以浓度为1、3、5μmol/L.As203分别作用于体外培养的C6胶质瘤细胞,采用甲基噻唑蓝比色法（MTT）检测细胞活性,流式细胞仪检测细胞周期和细胞凋亡,并用倒置显微镜及透射电子显微镜观察细胞形态学和超微结构的变化。结果经1、3、5μmol/LAs203作用后,MTTT检测C6胶质瘤细胞活性受到抑制,且呈剂量时间依赖性;流式细胞仪检测凋亡细胞数目随着As2O3浓度的增加呈现逐渐递增的趋势;且上述药物干预者与未用药物干预者比较差异均有统计学意义（P<0.05）;透射电子显微镜检测药物干预者C6胶质瘤细胞较未用药物干预者体积明显缩小,可见少量空泡,细胞核不规则,核内染色质凝聚、边集,形成凋亡细胞的形态学改变等现象。结论 As2O3可抑制C6胶质瘤细胞增殖,诱导C6胶质瘤细胞凋亡。

张春敏^[8]（2010）在《Survivin, Caspase-3在皮肤鳞状细胞癌中的表达及雄黄的体外干预研究》文中研究说明目的：（一）采用免疫组织化学法检测皮肤鳞状细胞癌（SCC）患者组织中Survivin和Caspase-3蛋白的表达,并分析其与临床病理因素的关系,探讨Survivin和Caspase-3在SCC发生发展中的作用。（二）以皮肤鳞状细胞癌A431细胞株作为研究对象,进行体外实验,初步观察雄黄对皮肤鳞状细胞癌A431细胞株抑制增殖及诱导凋亡的作用及机制,为应用雄黄治疗SCC提供理论和实验依据。方法：（一）对2007-2009年期间收集的46例皮肤鳞癌患者进行临床资料分析,经组织病理确定并组织分级；采用免疫组化法检测患者组织中Survivin及Caspase-3蛋白的表达及其与临床和病理的关系。（二）以皮肤鳞状细胞癌A431细胞株作为研究对象,在37℃、100%湿度、5%CO2孵箱单层传代培养,培养基为含10%胎牛血清、100U/ml青霉素、100U/mlml链霉素的DMEM培养液,MTT法检测雄黄对体外培养的皮肤鳞癌A431细胞株增殖抑制作用；流式细胞仪检测雄黄对体外培养的皮肤鳞癌A431细胞株诱导凋亡的作用；RT-PCR法检测雄黄对体外培养的皮肤鳞癌A431细胞株Survivin及Caspase-3 mRNA表达量的改变。结果：（一）组织病理学诊断结果组织病理学结果显示,本组46例患者组织病理均有不规则肿瘤细胞团块构成的癌巢,侵入真皮网状层或更深；根据Broder分级标准,Ⅰ级鳞癌15例,占32.6%；Ⅱ级鳞癌17例,占37.0%,即高分化鳞癌32例,占69.6%；Ⅲ-Ⅳ级鳞癌即低分化鳞癌14例,占30.4%。所有病例手术切缘彻底。对照组标本20例,均取材于手术切除的正常面部、腹部及外阴部皮肤。（二）免疫组化结果1.Survivin蛋白在鳞癌组织中的表达Survivin蛋白主要表达于细胞浆,癌组织中多呈弥漫性分布,在鳞癌组织内及正常对照皮肤组织中Survivin阳性表达率分别为69.57%（32/46）、0.0%（0/10）,二者相比较差异有统计学意义（P<0.01）；在高分化鳞癌及低分化鳞癌组织中的表达率分别为59.38%（19/32）、92.86%（13/14）,二者之比差异有统计学意义（P<0.01）。2.Caspase-3蛋白在鳞癌组织中的表达Caspase-3的蛋白表达主要在细胞浆。在皮肤鳞癌组织及正常皮肤组织中Caspase-3阳性表达率分别为36.96%（17/46）和90.00%（18/20）；在高分化鳞癌及低分化鳞癌组织中的表达率分别为43.75%（14/32）、21.43%（3/14）,二者之比差异无统计学意义P>0.05)。3.鳞癌组织Survivin和Caspase-3表达的关系32例Survivin表达阳性组织中有8例Caspase-3表达阳性（8/32,25.00%）,而14例Survivin表达阴性组织中有9例Caspase-3阳性表达（9/14,64.29%）,二者表达均为阴性者5例,Survivin与Caspase-3的表达呈显着负相关（r=-0.375,P<0.05）。（三）雄黄对皮肤鳞状细胞癌A431细胞株的体外干预实验结果1.不同浓度雄黄对A431细胞增殖的影响当雄黄浓度在30-400μg/ml时,A431细胞的增殖被抑制,其抑制率随雄黄浓度（30,60,100,200及400μg/ml）的增高而增大,抑制率分别为4%,14%,26%,39%及66%。高浓度雄黄处理细胞后产生明显的细胞毒性作用,导致细胞死亡。不同浓度雄黄处理A431细胞24h后,与正常对照组相比,浓度大于60μg/ml时A490差异均具有统计学意义（P<0.05）2.光镜下观察雄黄作用于A431细胞的形态学改变倒置光学显微镜下观察,正常A431细胞呈菱形、多角形,生长旺盛；不同浓度雄黄作用于A431细胞24h后肿瘤细胞生长不佳,细胞体积稍微缩小,形态不规则,胞膜皱缩,部分细胞漂浮,有部分细胞死亡,并出现小片状无细胞生长区,飘浮细胞增多等现象。随着雄黄浓度的增加,上述现象更加明显。而对照组细胞分布均匀,大小基本一致,核固缩现象偶见。3.流式细胞仪检测结果A431细胞经浓度分别为60、100、200μg/ml雄黄作用24 h后,与对照组细胞相比,早期凋亡细胞数分别为15.24%、26.07%和11.97%。4.雄黄对Survivin及Caspase-3 mRNA的影响实验结果表明各浓度组雄黄（60-200μg/ml）作用A431细胞24h后,与对照组比较Caspase-3产物浓度随雄黄浓度升高而增大,但至200μg/ml时,其浓度又明显降低;Survivin产物浓度则随雄黄浓度升高而减小；内参β-actin见不到肉眼可见的浓度变化。结论：（一）Survivin及Caspase-3蛋白在皮肤鳞癌组织中的表达与皮肤鳞癌的发生、发展具有一定的相关性；Survivin蛋白在皮肤鳞癌组织中的表达与鳞癌的组织分化程度有关,分化程度越低其表达率越高,因此Survivin可能抑制了鳞癌组织的凋亡；（二）Survivin与Caspase-3蛋白在皮肤鳞癌组织中的表达呈显着负相关,说明二者之间可能存在负反馈调节作用；（三）在一定浓度范围内,雄黄具有抑制皮肤鳞癌A431细胞株的增殖作用,并呈剂量依赖性；雄黄能诱导皮肤鳞癌A431细胞株的凋亡,并呈剂量依赖性；（四）雄黄对皮肤鳞癌A431细胞株的作用,可能是通过抑制凋亡抑制蛋白Survivin基因的表达、提高凋亡蛋白Caspase-3基因的表达发挥作用的。

张旭^[9]（2009）在《中药雄黄微生物浸出及其浸出液对肝癌的体内外抗肿瘤作用研究》文中提出雄黄是一种常见的矿物中药,主含四硫化四砷（As4S4）,在中医药中具有悠久的医用历史,广泛用于解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟和抗肿瘤等。然而,由于雄黄的水不溶性而导致的生物利用度低、毒副作用大以及给药途径单一等缺点严重制约其临床应用。为了解决这一问题,本论文将微生物湿法冶金技术用于雄黄的炮制,采用微生物湿法冶金常用菌株Acidithiobacillus ferrooxidans BY3（At.f BY3）对雄黄进行生物化学溶解,释放砷等活性成分,为制备一种水溶性、高效、低毒的新型砷剂提供新的途径。研究结果表明,在室温30℃左右,粒度为180-200目,矿浆浓度为0.5%,初始Fe2+浓度为1.0g/L,矿浆pH值为2.2,细菌接种量为20%的条件下雄黄微生物浸出效果最好,130rpm摇瓶浸出30天,雄黄中砷的浸出率可达26.64%,比无菌对照提高了约23个百分点。At.f BY3的直接作用在雄黄的生物浸出过程中起到重要作用,加入1.0g/L的Fe2+能够大大促进雄黄中砷的溶出。无机的三价砷（iAsⅢ）和五价砷（iAsⅤ）是雄黄微生物浸出液（ER/Af）中砷的主要赋存形态,同时存在少量的一甲基胂酸（MMAⅤ）和二甲基胂酸（DMAⅤ）等有机砷化物。另外,雄黄中富含的Zn、Cu、Mg、Mn、Fe、Se等与人体健康密切相关的微量元素在At.f BY3存在条件下也能够得到有效浸出。为了阐明At.f BY3用于雄黄炮制的合理性和有效性,本论文研究了ER/Af对肝癌的体内外抗肿瘤作用。实验结果表明,0.5-2.0μg/ml砷浓度的ER/Af对肝癌细胞株HepG-2均具有显着的增殖抑制效应,且呈现出明显的时间和浓度依赖性。体内条件下,ER/Af对肝癌H22实体瘤以及腹水瘤小鼠具有很强的抑瘤作用,3.0 mg/kg ER/Af腹腔注射给药后对肝癌H22腹水瘤小鼠的生命延长率可达118.8%,对实体瘤小鼠肿瘤生长抑制率可达42.78%。分别采用透射电镜技术及流式细胞术研究了ER/Af对H22实体瘤细胞以及体外培养H22细胞的凋亡诱导作用,实验结果表明,腹腔给药ER/Af能够有效诱导肝癌荷瘤小鼠实体瘤组织H22细胞的凋亡,在体外条件下,ER/Af也可以大大提高H22细胞的凋亡率,且随着药物浓度的增加其对细胞的凋亡诱导作用愈强。值得注意的是,ER/Af对荷瘤小鼠的毒副作用较小,与对照组相比没有引起明显的组织毒性病理变化,而且对肿瘤组织具有很强的选择性。ER/Af治疗组荷瘤小鼠肿瘤组织中砷的蓄积远远大于生理盐水,可达到57.8±3.34μg/g约为生理盐水对照组及三氧化二砷（ATO）治疗组的8倍左右。最后,本论文研究了ER/Af不同给药途径对正常小鼠的急性毒性,实验结果表明,与ATO相比,ER/Af腹腔给药具有更高的毒性,而静脉及灌胃给药都显示出比ATO更低的毒性。腹腔、静脉及灌胃给药ER/Af对正常小鼠的半数致死剂量分别为5.45 mg/kg、4.21 mg/kg和15.83 mg/kg。总之,本研究提出了一种微生物法炮制雄黄的新工艺,可以有效地解决雄黄生物利用度低、临床使用量与毒性大等问题,同时也为制备一种水溶性、高效、低毒的新型砷剂提供了一条有效的途径。

马云^[10]（2009）在《丹参酮与三氧化二砷协同诱导急性早幼粒细胞白血病细胞株分化与凋亡的体外研究》文中研究指明背景自上个世纪80年代以来,我国学者先后发现全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（As2O3）能诱导急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞分化和凋亡,极大地提高了APL的完全缓解（CR）率。但随着广泛的临床应用,两种药物已出现耐药报道,同时其不良反应也逐渐被人们认识,因此迫切需要开发新的高效低毒的药物以克服APL的耐药及毒副反应。丹参酮ⅡA （Tanshinone, TanⅡA ）为丹参的乙醚提取物,是丹参的主要有效成分,近年研究表明,TanⅡA可以通过对肿瘤细胞的杀伤、诱导分化和凋亡、抑制侵袭和转移的机制发挥抗肿瘤作用。本院对于APL患者常规会应用到丹参这一药物,目的是预防及治疗DIC,同时使用As2O3治疗APL,CR率达100%,无一例早期死亡,疗效高于以往文献报道,这一现象似乎提示联合应用TanⅡA,与As2O3有协同作用,可提高As2O3的抗肿瘤效应,但缺乏理论依据及实验基础。目的为评估TanⅡA与As2O3联合应用的效应,观察二药的相互作用和相互影响,并探讨其诱导分化及凋亡的机制,期望对两药的临床应用提供理论依据。方法以不同浓度的As2O3、TanⅡA单独及联合应用作用于NB4细胞株作为实验组,通过观察细胞的生长状况、形态学改变、MTT增殖抑制实验测定细胞存活率,并采用流式细胞术（FCM）检测细胞膜表面分化抗原（CD11b）及细胞周期分布,分析不同浓度的As2O3、TanⅡA单独及联合应用对NB4细胞的增殖、分化及凋亡的影响。结果TanⅡA、As2O3均能抑制NB4细胞生长,以1.0μmol/L As2O3作用更显着,二者联合应用后的增殖抑制作用表现为协同效应;经TanⅡA组处理后的NB4细胞,其形态改变更多显示一定程度的成熟粒细胞的特征:细胞体积变小,核浆比例缩小,染色质密集、结块,胞浆呈泡沫感,可见到部分中、晚幼粒细胞,As2O3组则更多表现为细胞凋亡的形态学改变:核染色质固缩、核碎裂,形成凋亡小体,并经电镜检查证实,两药联合应用可加强NB4细胞的凋亡形态改变;FCM检测细胞表面分化抗原,结果显示TanⅡA的诱导分化能力更强,以0.5μg/ml组为着,联合应用As2O3可拮抗其诱导分化能力,相反TanⅡA则可促进As2O3对NB4细胞的诱导分化作用;处理后的NB4细胞G0/G1期比例增高,S期细胞比例降低,细胞增殖指数（PI）下降,两药联合应用后具有协同效应。结论1. TanⅡA、As2O3对NB4细胞均有增殖抑制作用,1.0μmol/L As2O3对NB4细胞增殖抑制作用最显着,As2O3对TanⅡA的增殖抑制作用具有协同效应,并与剂量相关,较大剂量的TanⅡA也可增强As2O3对NB4细胞的增殖抑制作用。2. TanⅡA与As2O3联合作用于NB4细胞具有诱导凋亡、促进分化的双重作用,As2O3可以促进TanⅡA对NB4细胞的诱导凋亡作用,拮抗其诱导分化能力;同时,TanⅡA亦可以促进As2O3对NB4细胞的诱导分化作用,对As2O3的诱导凋亡能力具有协同效应。3.小剂量的As2O3联合TanⅡA即可对NB4细胞产生诱导分化、促进凋亡的双重效应,故临床可以选择小剂量的As2O3,以减轻砷剂的毒副作用。4.本实验对TanⅡA、As2O3的增殖抑制、诱导分化、促凋亡的药理作用的研究,为今后两药的临床联合应用提供了理论依据及实验基础。

二、砷剂抗肿瘤研究的现状与展望（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、砷剂抗肿瘤研究的现状与展望（论文提纲范文）

（2）矿物药雄黄的研究进展（论文提纲范文）

（3）蛋白质芯片技术在胃癌血清标志物及三氧化二砷作用靶点发现研究中的应用（论文提纲范文）

（5）维生素K3协同三氧化二砷（As203）诱导雄激素非依赖性前列腺癌细胞株PC-3凋亡的研究（论文提纲范文）

（6）硒对鸡肝脏SelW mRNA表达调控及缺硒诱导肝细胞凋亡的研究（论文提纲范文）

（8）Survivin, Caspase-3在皮肤鳞状细胞癌中的表达及雄黄的体外干预研究（论文提纲范文）

（9）中药雄黄微生物浸出及其浸出液对肝癌的体内外抗肿瘤作用研究（论文提纲范文）

（10）丹参酮与三氧化二砷协同诱导急性早幼粒细胞白血病细胞株分化与凋亡的体外研究（论文提纲范文）

四、砷剂抗肿瘤研究的现状与展望（论文参考文献）

• [1]砷剂抗肿瘤作用机制的研究进展[J]. 文柏清,康亚妮,毛建华. 肿瘤研究与临床, 2021(02)
• [2]矿物药雄黄的研究进展[J]. 宋玲玲,韩冬月,林瑞超,黄建梅,关君. 中国中药杂志, 2019(03)
• [3]蛋白质芯片技术在胃癌血清标志物及三氧化二砷作用靶点发现研究中的应用[D]. 杨丽娜. 上海交通大学, 2015(02)
• [4]砷剂在肿瘤治疗中的现代应用[J]. 李洋,罗擎英,张遵真. 现代预防医学, 2014(21)
• [5]维生素K3协同三氧化二砷（As203）诱导雄激素非依赖性前列腺癌细胞株PC-3凋亡的研究[D]. 邸彦橙. 大连医科大学, 2012(01)
• [6]硒对鸡肝脏SelW mRNA表达调控及缺硒诱导肝细胞凋亡的研究[D]. 孙博. 东北农业大学, 2011(04)
• [7]三氧化二砷对C6胶质瘤细胞增殖和凋亡的影响[J]. 李涛,刘荣耀,王健,位振清. 中国医师进修杂志, 2011(05)
• [8]Survivin, Caspase-3在皮肤鳞状细胞癌中的表达及雄黄的体外干预研究[D]. 张春敏. 山东中医药大学, 2010(07)
• [9]中药雄黄微生物浸出及其浸出液对肝癌的体内外抗肿瘤作用研究[D]. 张旭. 兰州大学, 2009(S1)
• [10]丹参酮与三氧化二砷协同诱导急性早幼粒细胞白血病细胞株分化与凋亡的体外研究[D]. 马云. 宁夏医科大学, 2009(S2)

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