一、Ph染色体阳性成人急性B淋巴细胞白血病的免疫表型特征（论文文献综述）
潘莉莉[1]（2021）在《PON2在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）发生中的作用及其机制的研究》文中指出【目的】Ph样急性B淋巴细胞白血病（Ph-like B-ALL）,是一种特殊类型的B-ALL,缺乏Ph染色体或BCR-ABL1融合基因,但具有与Ph阳性B-ALL（Ph+B-ALL）相似的基因表达谱。虽然酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用极大地改善了Ph-like B-ALL和Ph+B-ALL患者的预后,但相对于其他亚型B-ALL患者,前两者预后仍较差。PON2（对氧磷酶2）在Ph-like B-ALL中表达明显增高,并被列为该类型ALL的诊断分子标志之一。但是,目前关于PON2在B-ALL中的作用及机制尚不明确。课题组前期研究已发现,Pon2敲除可抑制小鼠白血病细胞的体内、外增殖。本文将继续探讨PON2在B-ALL中的临床意义;并以Pon2缺失型小鼠及人PON2缺失型B-ALL细胞株为模型,研究PON2是否通过调节葡萄糖代谢而参与白血病发生,及PON2如何参与葡萄糖代谢;此外,本文尚探讨了针对PON2作用机制的潜在治疗策略。这些研究有助于加深人们对PON2基因的功能及其在B-ALL发病中的作用及机制的认识,为靶向药物的开发奠定理论基础。【方法】1.利用临床试验数据库及多个基因表达公共数据库中有关B-ALL及成熟B细胞恶性肿瘤的基因表达数据及临床预后数据,分析PON2的表达量及其对患者临床预后的影响;2.在病人来源的B-ALL细胞中利用western blot分析PON2蛋白表达量;3.将野生型与Pon2缺失型小鼠来源的供体B细胞分别经尾静脉移植入成熟B细胞缺陷小鼠,植入成功后腹腔注射NP抗原,研究Pon2在小鼠体内B细胞发育成熟与NP抗原特异性B细胞形成中的作用;4.利用野生型与Pon2缺失型小鼠来源的骨髓细胞,经体外培养,并转入BCR-ABL1和NRASG12D等癌基因后构建出小鼠B-ALL细胞模型;检测与比较野生型与Pon2缺失型小鼠B-ALL细胞的葡萄糖摄入、能量生成、乳酸产生与糖酵解效率;5.分别在野生型与Pon2缺失型小鼠B-ALL细胞上构建可诱导型（Tet-on）Pon2过表达系统,利用多西环素诱导Pon2的表达,检测Pon2对B-ALL细胞葡萄糖代谢的作用;6.在野生型与Pon2缺失型小鼠来源的B-ALL细胞中,利用以慢病毒为载体的RNA干扰技术下调Stom基因,检测Stom敲低对Pon2缺失型细胞的葡萄糖代谢的影响;7.在人B-ALL细胞（BV173）中,利用电穿孔介导的CRISPR/Cas9导入技术（RNP）敲除PON2,并利用流式细胞分选术进行单细胞分选,后扩增细胞形成单细胞克隆;在明确PON2被完全敲除后,检测PON2缺失对B-ALL细胞的细胞学与代谢学表型的影响;8.在人野生型与PON2缺失型的B-ALL细胞中,利用CRISPR/Cas9敲除STOM,检测STOM的敲除对PON2缺失型细胞的葡萄糖摄入与细胞克隆形成能力的影响;9.检测PON2敲除或过表达对STOM与GLUT1蛋白表达量的影响;10.利用co-IP检测内源性及PON2过表达下,PON2与STOM及GLUT1的相互作用,并检测PON2敲除对STOM与GLUT1的相互作用的影响;11.利用流式细胞术检测PON2的细胞膜表面表达;12.检测Pon2敲除的小鼠与PON2敲除的人的B-ALL细胞对糖皮质激素（GCs）的敏感性。【结果】1.在Ph+B-ALL和Ph-like B-ALL患者中PON2 mRNA和蛋白表达量增高;2.PON2 mRNA高表达提示B-ALL患者临床预后差,而对成熟B细胞系肿瘤的生存预后无影响;3.Pon2对B细胞的发育成熟与NP抗原特异性B细胞形成无影响;4.Pon2敲除小鼠B-ALL细胞的葡萄糖摄入减少,ATP生成减少,乳酸产生减少,糖酵解速率下降;在野生型BCR-ABL1小鼠B-ALL细胞中,Pon2的过表达显着增加ATP的生成;在Pon2缺失型BCR-ABL1小鼠B-ALL细胞中,Pon2的回复表达亦显着回复其ATP的生成;5.Stom mRNA表达的降低部分回复了Pon2缺失型BCR-ABL1小鼠B-ALL细胞的ATP生成;6.PON2敲除导致人B-ALL细胞（BV173）的克隆形成能力降低,细胞周期阻滞在G0/1期;7.PON2敲除导致人B-ALL细胞（BV173）的葡萄糖摄入减少,ATP生成减少;8.PON2敲除或过表达均不影响GLUT1与STOM的表达;9.免疫共沉淀实验证实PON2可结合STOM与GLUT1,PON2的敲除导致STOM与GLUT1的相互作用增加;10.STOM的敲除完全回复了PON2缺失型细胞的葡萄糖摄入,部分回复了PON2缺失型细胞的能量ATP生成与细胞克隆形成能力;11.PON2可表达于HEK293T细胞与小鼠B-ALL细胞膜表面;12.PON2的敲除明显增强了小鼠(BCR-ABL1 B-ALL和NRASG12D B-ALL)及人白血病细胞（BV173）对GCs的敏感性。【结论】1.PON2的高表达对B-ALL患者的生存影响具有独特的意义;2.PON2通过分别与GLUT1和STOM结合,物理阻断GLUT1与STOM的相互作用,可促进葡萄糖摄入与能量ATP生成,使B细胞得以克服能量关卡限制而发生恶性转变;3.PON2的敲除明显增强了小鼠及人白血病细胞对葡萄糖转运抑制剂GCs的敏感性。靶定PON2对糖代谢的调节通路有望成为Ph-like B-ALL治疗的新途径,以便改善PON2高表达的难治/复发B-ALL患者的预后。
王晶[2]（2021）在《152例成人急性淋巴细胞白血病患者的临床特点及治疗效果》文中认为目的:收集初诊成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的临床资料,从临床指标（血常规、生化）、骨髓细胞学、免疫分型、融合基因及突变基因等临床因素,探讨初诊成人ALL患者的临床特点、治疗效果及预后。方法:选取2015年3月至2020年6月于安徽医科大学第一附属医院确诊的152例初诊成人ALL患者作为研究对象,收集血常规、生化、骨髓细胞学及活检等临床资料,采用流式细胞术、实时荧光定量PCR技术、二代测序技术进行免疫学及分子生物学检测,分析患者临床及生物学特征与诱导治疗完全缓解（CR）的关系,用COX多因素回归模型分析影响成人ALL的相关因素。结果:1,152例初诊成人ALL患者中,男性77例,女性75例,中位年龄41（18-78）岁;初诊时外周血白细胞计数（WBC）中位数为29.13（0.27-489）*109/L,WBC计数<30*109/L者78例（51.3%）,WBC计数（30-100）*109/L者37例（24.3%）,WBC计数>100*109/L者37例（24.3%）。血红蛋白中位数为81（30-153）g/L,血小板计数中位数为35（1-310）*109/L。血清乳酸脱氢酶（LDH）升高者112例（73.7%）,中位LDH值者482.5（55-22544）u/L。骨髓幼稚淋巴细胞比例中位数为74（31-98）%,其中≥90%者有21例（13.8%）,<90%者131例（86.2%）。骨髓纤维化（-/+）组66例（43.4%）,骨髓纤维化（++）组40例（26.3%）,骨髓纤维化（+++）组46例（30.3%）。2,152例初诊成人ALL患者中,B-ALL患者124例,T-ALL患者28例。B-ALL中主要表达CD22（116/124,93.5%）、CY79α（118/124,95.2%）、CD19（120/124,96.8%）、CD10（105/124,84.7%）。T-ALL中主要表达CYCD3（27/28,96.4%）、CD2（17/28,60.7%）、CD5（23/28,82.1%）、CD7（28/28,100%）,符合早期前体T淋巴细胞细胞白血病（ETP-ALL）诊断标准的患者有13例,相较于non-ETP-ALL患者,ETP-ALL患者具有低WBC计数、高血小板计数、低LDH水平（P<0.05）。经过首次诱导治疗4周后,ETP-ALL组缓解率达23.08%,non-ETP-ALL组缓解率达66.67%（P=0.03）,提示ETP-ALL预后差。3,152例初诊成人ALL患者中,共检测出BCR-ABL（52/152,34.2%）,HOX11（10/152,6.6%）,MLL-AF4（5/152,3.3%）,E2A-PBX1（3/152,2.0%）,SIL-TAL1（1/152,0.7%）,HOX11L2（1/152,0.7%）6种融合基因阳性。二代测序检测出PAX5突变9例（9/152,5.9%）,IKZF1突变5例（5/152,3.3%）,NOTCH1突变7例（7/152,4.6%）,IL-7R突变6例（6/152,3.9%）,PHF6突变4例（4/152,2.6%）,TP53突变2例（2/152,1.3%）,FBXW7突变2例（2/152,1.3%）,JAK1突变1例（1/152,0.7%）,JAK3突变1例（1/152,0.7%）,PTEN突变1例（1/152,0.7%）,FLT3突变1例（2/152,1.3%）,CREBBP突变1例（1/152,0.7%）,CRLF2突变1例（1/152,0.7%）,SH2B3突变6例（6/152,3.9%）14种突变基因阳性。BCR-ABL阳性组患者常伴有高龄、高白、高乳酸脱氢酶等临床特征,且诱导缓解治疗效果较阴性组差。NOTCH1阳性组患者无明显临床特征,诱导缓解治疗效果较阴性组差。4,152例初诊成人ALL患者中,分析性别、发病年龄、初诊时白细胞计数、淋巴细胞比例、血红蛋白值、血小板计数、乳酸脱氢酶值、免疫分型（B型或T型）、初诊时骨髓幼稚淋巴细胞比例、骨髓活检网状纤维化等因素与患者诱导治疗4周后缓解率之间的关系,结果显示:WBC计数高组CR率低于WBC计数低组（P=0.025）;LDH高组CR率高于LDH低组（P=0.017）;B-ALL组CR率高于T-ALL组（P=0.001）;其中初诊白细胞计数为首次诱导治疗4周后CR率的独立影响因素。5,88例具有完整临床资料的初诊成人ALL患者中,中位生存时间为15.0（2～66）个月,其中复发患者36例,复发率为40.91%,复发中位时间为5.5（1～50）个月,4年OS率为33.8%。采用C0X多因素回归分析结果显示:首次诱导治疗4周后是否缓解、是否接受造血干细胞移植是影响成人ALL患者预后的独立因素。结论:ETP-ALL具有低白、高血小板、低乳酸脱氢酶等独特的临床特点,且诱导治疗效果不佳;Ph+ALL患者具有高龄、高WBC计数、高LDH等临床特点;成人ALL患者中检测出BCR-ABL、NOTCH1等基因存在可能提示诱导治疗效果不佳,具体需进一步扩大样本量;初诊时白细胞计数低、乳酸脱氢酶高、免疫分型为B-ALL的患者首次诱导治疗4周缓解率较高,其中白细胞计数是影响成人ALL患者CR率的独立因素;首次诱导治疗4周后是否缓解、是否接受造血干细胞移植是影响成人ALL患者预后的独立因素,积极接受异基因造血干细胞移植可以显着改善成人ALL的生存预后。
许蕾[3]（2020）在《93例成人急性淋巴细胞白血病的临床分析》文中研究指明目的分析成人急性淋巴细胞白血病（ALL）诱导治疗完全缓解后接受不同巩固治疗方案的生存情况以及影响疾病预后的因素。方法纳入北京大学深圳医院2012年1月至2019年6月期间收治的93例成人ALL,均为经过VDLCP方案诱导治疗达完全缓解。根据巩固治疗方案分为标准组、强化组及移植组。标准组34例,接受VDLCP或Hyper-CVAD方案为基础的ALL样方案巩固4～6个疗程;强化组29例,接受改良的BFM90/95样方案巩固维持治疗2年;移植组30例,经原诱导方案巩固2～3疗程,接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。中位随访时间18（3～96）个月,主要随访指标为总生存期（OS）及无瘤生存期（DFS）。分析成人ALL患者的预后影响因素及各组生存及治疗相关死亡情况。结果标准组、强化组和移植组3年OS率分别为54.0%（95%CI为35.3%～72.6%）、71.8%（95%CI为41.0%～94.5%）、62.3%（95%CI为43.6%～80.9%）,差异有统计学意义（χ2=6.110,P=0.047）;3年DFS率分别为31.4%（95%CI为12.9%～49.8%）、72.1%（95%CI为52.3%～91.9%）、65.7%（95%CI为45.3%～86.1%）,差异有统计学意义（χ2=13.831,P=0.001）;强化组和移植组OS及DFS差异均无统计学意义（χ2=0.709,P=0.400;χ2=0.046,P=0.830）,强化组OS及DFS显着优于标准组（χ2=5.346,P=0.021;χ2=10.326,P=0.010）。多因素分析提示化疗第14～21天骨髓微小残留病（MRD）转阴为影响成人ALL的独立预后因素（HR=0.030,95%CI为1.026～18.914,P=0.046）。接受与未接受allo-HSCT的Ph+ALL患者3年OS率分别为53.5%（95%CI为23.1%～83.8%）、52.4%（95%CI为23.8%～81.0%）,3年DFS率分别为77.1%（95%CI为54.2%～100.0%）、35.0%（95%CI为4.8%～65.2%）,两组比较差异均无统计学意义（χ2=3.600,P=0.223;χ2=3.824,P=0.050）。非移植组（标准组+强化组）和移植组治疗相关死亡率分别为3.2%（2/63）和20.0%（6/30）,非移植组治疗相关死亡率明显低于移植组（3.2%vs 20.0%,χ2=7.318,P=0.007）。结论成人ALL预后差,采用BFM样方案强化巩固治疗3年OS率、3年DFS率均优于标准巩固治疗,达到了与allo-HSCT相似的疗效,而治疗相关死亡率没有显着升高。化疗第14～21天骨髓MRD转阴患者OS、DFS更优,为影响成人ALL的独立预后因素。Ph+ALL患者采用TKI+化疗3年OS率、3年DFS率均与接受allo-HSCT相当。
张玉霞[4]（2020）在《急性淋巴细胞白血病中危患儿初诊条件对微小残留及预后的影响》文中认为目的:探讨急性淋巴细胞白血病（ALL）中危（IR）患儿的初诊白细胞计数、年龄、融合基因、免疫表型等初诊条件之间的相互作用及对微小残留（MRD）和预后的影响,为更科学的危险度分层治疗,为进一步提高儿童ALL的生存率提供理论依据。方法:收集自2015年01月01日至2019年06月30日的山东大学齐鲁医院初诊的急性淋巴细胞白血病中危患儿的临床资料,共纳入82例患者。按照初诊条件将患儿分成5组,WBC组:50×109/L<初诊白细胞计数<300×109/L、Age组:6月≦年龄<1岁或年龄>10岁、Ph组:费城染色体阳性、T-ALL组:免疫表型符合T淋巴细胞白血病（T-ALL）、其余不符合低危组或高危组,根据合并初诊条件的数目分为Ph、Ph+其他初诊条件、T、T+其他、T+1项初诊条件、T+2、WBC、WBC+其他、WBC+1、WBC+2、Age、Age+其他、Age+1、Age+2、其余不符合低危组或高危组。对患儿的第19天及第46天MRD值、MRD转阴时间、截止到随访时间是否出现复发或者死亡等资料进行统计学分析。结果:1.一般资料82例患儿中Ph染色体阳性患儿11例（13.41%）,阴性71例（86.59%）,Ph+ALL与Ph-ALL的比例为1:6.45。初诊时外周血白细胞计数平均数为135.33×109/L,中位数为76.40×109/L,白细胞计数大于50×109/L且小于300×109/L的患儿共49例（59.76%）,白细胞计数小于或等于50×109/L和白细胞计数大于或等于300×109/L的患儿共33例（40.24%）,比例为1.48:1。T-ALL有27例（32.93%）,B-ALL 有 55 例（67.07%）,T-ALL 与 B-ALL 的比例约为 1:2.04。患儿初诊时的平均年龄为7.94岁,中位年龄为7.92岁,初诊年龄大于或等于6月且小于1岁和初诊年龄大于10岁的患儿有29例（35.37%）,初诊年龄小于6月或大于等于1岁且小于10岁的患儿有53例（64.63%）,比例为1:1.83。不符合高危组患儿有1例（1/82,1.22%）,为年龄小于6月且白细胞计数小于300×109/L,不符合低危组患儿有1例（1/82,1.22%）,为t（1,19）染色体突变。2.不同初诊条件对MRD及预后的影响单因素分析示ALL中危组患儿免疫分型与第19天MRD有统计学意义（P<0.05）,与第46天MRD无统计学意义,年龄与MRD转阴时间有统计学意义（P<0.05）,Ph染色体、初诊外周血白细胞计数与MRD无统计学意义。Ph染色体、初诊外周血白细胞计数、年龄、免疫分型与复发率、死亡率无统计学意义。3.初诊条件的数目对MRD及预后的影响Ph+ALL患儿合并其他初诊条件使死亡率增高,对MRD无明显影响。WBC计数组合并初诊条件的数目与第19天MRD有统计学意义（P<0.05）,与第46天MRD、MRD转阴天数、复发率、死亡率无统计学意义。T-ALL合并初诊条件数目与第19天MRD、第46天MRD、MRD转阴天数、复发率、死亡率无统计学意义。年龄合并2项其他初诊条件与合并1项初诊条件的第19天MRD的差异有统计学意义（P<0.05）,合并初诊条件的数目与第46天MRD、MRD转阴时间、复发率、死亡率无统计学差异。4.第19天MRD对预后的影响82例患儿第19天MRD≥0.01的患儿有39例,3例复发,10例死亡,第19天MRD<0.01的患儿有43例,4例复发,8例死亡,两组间差异无统计学意义。结论:1.ALL中危组总体预后良好,诱导缓解率达80%以上。2.总体来说儿童中危组ALL随着合并初诊标准的增多,MRD值增高,预后变差。3.T-ALL是影响中危组ALL第19天MRD的独立危险因素,年龄是响中危组急性淋巴细胞白血病MRD转阴时间的独立危险因素。4.治疗相关性死亡是中危组ALL的最主要死亡原因。5.不同初诊条件患儿的死亡原因无明显差异。
杨露露[5]（2020）在《初步探讨PDGF家族及其受体基因在急性白血病患者骨髓单个核细胞中的mRNA表达水平及其临床意义》文中研究表明第一部分 采用RT-qPCR方法检测六种PDGF家族及其受体基因在急性白血病中的mRNA表达及其临床意义[目的]通过RT-qPCR方法检测PDGF家族及受体基因PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D及其受体PDGFR-A、PDGFR-B在急性白血病患者骨髓单个核细胞（Bone Marrow mononuclear cells,BMMCs）中的mRNA水平表达及其临床意义。[方法]收集2018年03月至2019年03月就诊于苏州大学附属第一医院的91例初诊急性白血病患者及19例的正常供体的骨髓样本,采用Ficoll梯度离心方法提取骨髓单个核细胞中的总RNA,并行逆转录,实时荧光定量PCR方法检测急性白血病患者骨髓单个核细胞中PDGF家族及受体基因PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D及其受体PDGFR-A、PDGFR-B的mRNA表达水平的差异。结合患者性别、年龄,初诊时血常规、骨髓FAB分型、染色体核型、融合基因、基因突变结果,以及WT1、EVI1定量水平,分析6种PDGF相关基因的表达水平与上述临床特征的相关性。[结果]1、91例初治急性白血病包括急性髓系白血病（AML）63例,急性淋巴细胞白血病（ALL）24例,急性混合细胞白血病（HAL）4例。AML组中M0 1例、M1 6例、M2 34 例、M3 7 例、M4 14 例、M5 1 例;ALL 组中 B-ALL 20 例（Ph+B-ALL 8 例,Ph-B-ALL 10例,Ph-like B-ALL2例）,T淋系ALL4例。56例AML患者染色体核型检测结果示（不包括M3）:单体核型1例,11q23 1例,正常核型33例,del（9）2例,+83例,+21 3例,t（8;21）5例,inv16 1例,其他异常7例。基因突变检测结果示:CEBPα双突变22例,突变率 39.39%;FLT3-ITD+14例,突变率 25.00%;FLT3-TKD+5例,突变率 8.93%;NRAS+11 例,突变率 19.64%;NPM1+10 例,突变率 17.86%;WT1+10 例,突变率 17.86%;DNMT3A+9 例,突变率 16.07%;TET2+6 例,突变率10.71%;其中同时合并NPM1+FLT3-ITD+7例;多重PCR检测结果:AML1-ETO融合基因阳性6例,CBF β-MYH11融合基因阳性4例,MLL相关融合基因阳性5例,其他融合基因阳性2例,融合基因阴性39例,其中WT1融合基因大于150copies 50例,EVI1融合基因大于150copies 6例。按照2017年NCCN急性髓系白血病治疗指南将AML（未纳入M3）分为预后不良组20例,预后中等组19例,预后良好组17例。20例B-ALL患者染色体核型检测结果示:t（9;22）8例,正常核型7例,11q23 2例,del（9）1例,其他异常核型2例;基因突变结果:TP53+3例,ETV6+3例,FLT3-ITD+2 例,FLT3-TKD+1 例,PTPN+2 例,CSMD1+2 例;多重 PCR检测结果:BCR-ABL融合基因阳性8例,E2A-PBX融合基因阳性3例,MLL相关融合基因阳性2例,其中WT1融合基因大于150copies 13例,EVI1融合基因大于150copies 3例。根据2016版中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南将20例B-ALL患者均列为高危组。2、与健康对照组相比,PDGF-A基因mRNA的表达量在急性白血病组升高（P<0.05）,同时ALL组较AML组表达显着增高（P<0.05）;PDGF-B基因的表达水平在患病组与健康组之间无明显差异（P>0.05）;PDGF-C基因mRNA在ALL组表达明显降低（P<0.001）;PDGF-D基因在AML组表达明显增高（P<0.05）;受体PDGFR-A基因mRNA的表达量在急性白血病组升高（P<0.05）,ALL组与AML组之间表达无差异（P>0.05）;PDGFR-B基因mRNA在ALL组表达升高（P<0.05）。在AML组中,PDGF-A、PDGF-D 和 PDGFR-A 高表达于非 M3 的 AML（P<0.05）。在 ALL 组中,PDGF-A、PDGF-C、受体 PDGFR-A、PDGFR-B等4种基因 mRNA 在 B-ALL 组和 T-ALL组表达无明显差异（P>0.05）。非M3的AML患者中,PDGF-A基因表达水平与PDGFR-A表达水平呈正相关（r=0.707,P<0.0001）;在B-ALL中PDGF-A和PDGF-C基因的表达与受体PDGFR-A和PDGFR-B基因表达没有明显相关性（P>0.05）。3、分析了 56例非M3型AML患者PDGF-A、PDGF-D和PDGFR-A基因表达水平与临床特征的相关性,我们发现PDGF-D基因mRNA高表达于染色体核型正常的AML患者中;而33例染色体核型正常的AML患者中,PDGF-D基因mRNA高表达于NPM1+组（P=0.008）,低表达于 CEBPα+组（P=0.003）。PDGF-A、PDGF-D 和 PDGFR-A 基因的mRNA表达水平与患者不同性别、年龄、FAB分型、低中高危险分层、初诊时血细胞计数水平、骨髓原始细胞计数水平、融合基因类型、WT1定量、EVI1定量水平及其他基因突变类型等临床因素无明显相关（P>0.05）。分析免疫分型表达与PDGFA、PDGF-D和PDGFR-A基因mRNA表达的相关性,在14例M4患者中,CD34阳性组的PDGFR-A基因mRNA表达水平较阴性组明显升高（P=0.009）,PDGF-A、PDGF-D基因mRNA表达情况与免疫表型无明显相关（P>0.05）。4、我们分析了 20 例 B-ALL 患者的 PDGF-A、PDGF-C、PDGFR-A 和 PDGFR-B基因mRNA水平表达与临床特征的相关性,发现PDGFR-B基因mRNA表达量与初诊时外周血白细胞计数呈正相关（r=0.668,P=0.001）;Ph染色体阳性B-ALL患者的PDGF-A和PDGFR-A基因的mRNA表达水平明显高于Ph染色体阴性的B-ALL患者。PDGF-A、PDGF-C、PDGFR-A和PDGFR-B基因的mRNA表达水平与性别、年龄、初诊时外周血红蛋白计数水平,血小板计数水平、骨髓原始细胞计数水平,融合基因类型、WT1定量和EVI1定量水平及基因突变类型等临床因素无明显相关（P>0.05）。在12例Ph染色体阴性B-ALL患者中,PDGF-C低表达于CD7阳性组（P=0.0201）。[结论]:1.急性白血病 BMMCs 中 PDGF-A,PDGF-D 和 PDGFR-A 基因 mRNA 在 AML患者中高表达,而PDGF-A,PDGFR-A和PDGFR-B基因mRNA在B-ALL中高表达,PDGF-C在B-ALL呈现低水平表达。2.在AML中PDGF-D基因mRNA高表达于正常染色体患者,并与NPM1和CEBPα基因突变存在一定的相关性,而在B-ALL中,PDGF-A和PDGFR-A基因的mRNA表达可能与Ph染色体存在一定相关性。第二部分 PDGF家族及其受体基因表达对急性白血病患者预后的影响[目的]分析急性白血病患者BMMCs中PDGF家族及其受体基因mRNA表达对预后的影响。[方法]对76例急性白血病患者进行随访,所有患者均接受1-2疗程诱导化疗和2-4疗程的巩固化疗。结合患者临床基本特征及骨髓形态、免疫分型、染色体核型、融合基因结果、基因突变等临床资料,采用卡方检验（Chi-sqaure test）和曼-惠特尼U检验（Mann-Whitney U test）等统计方法分析相关基因的mRNA表达差异和临床因素对患者化疗敏感率的影响,并用Logistics多因素回归找出影响疗效的独立因素。采用Kaplan-Meier分析影响患者总体生存率（OS）,无病进展生存率（PFS）,累积复发率（CRR）的因素,采用对数秩检验（Log-rank test）比较差异的显着性。采用Cox回归多因素分析找出影响预后的独立危险因素。[结果]1、76例患者随访终点为2019年12月9日,中位随访时间14（1～17）月,持续缓解49例,复发22例,死亡18例（包括复发后死亡13例）,总体生存率（OS）为72.20%,无病进展生存率（PFS）为60.96%,累积复发率（CRR）为39.04%。56例AML患者均接受了 1-2疗程的诱导化疗方案,1疗程诱导化疗后达CR41例,PR10例,NR 5例,接受2疗程诱导化疗获得CR 13例;至随访终点,持续缓解30例,复发15例,死亡13例（包括复发后死亡10例）,中位生存时间14个月,1年OS率为80.34%,1年PFS率为63.46%,1年累积复发率为29.3%。B-ALL组1疗程诱导化疗达CR 15例,NR3例,PR2例,5例NR/PR患者经2疗程诱导化疗达CR4例,PR1例。至随访终点时,持续缓解13例,复发7例,死亡5例（均为复发后死亡）。中位生存时间12个月,1年OS率为75%,1年PFS率为65%,1年累积复发率为35%。2、在AML患者（不包括M3）中,我们分析了 PDGF-A、PDGF-D、PDGFR-A基因表达水平和患者临床特征对化疗敏感率的影响,发现PDGF-A、PDGF-D、PDGFR-A的基因表达量在完全缓解组（CR）与非完全缓解组（PR+NR）组之间无明显差异（P>0.05）,同时临床因素对患者疗效无明显影响（P>0.05）。采用Kaplan-Meier行单因素生存分析,PDGF-A、PDGF-D、PDGFR-A基因mRNA表达水平对患者OS、PFS、CRR无明显影响（P>0.05）,将单因素分析中可能影响患者OS、PFS和CRR的临床因素纳入Cox多因素回归发现免疫表型CD11b+、融合基因WT1阳性可能是影响AML患者OS的独立危险因素（P<0.05）;融合基因WT1阳性可能是影响AML患者PFS独立危险因素（P=0.029）。结合第一部分相关临床因素进行生存分析,PDGF-D基因表达水平对染色体核型正常患者的OS、PFS、CRR无影响（P>0.05）。33例染色体核型正常的患者中,NPM1+AML患者的OS在PDGF-D基因mRNA高表达组显着高于低表达组（P=0.0047）、而PFS和CRR无明显差异（P>0.05）,NPM1-AML患者中PDGF-D基因水平对其OS、PFS、CRR无明显影响（P>0.05）。在CEBPα-AML中,患者OS在PDGF-D基因高表达组显着高于低表达组（P=0.003）、而PFS、CRR无明显差异（P>0.05）,CEBPα+组PDGF-D基因高表达组与低表达组患者的OS、PFS、CRR无明显差异（P>0.05）。3、我们发现 B-ALL 患者的 PDGF-A、PDGF-C、PDGFR-A、PDGFR-B 等基因mRNA表达水平和各临床因素对其首次诱导化疗敏感率无明显影响（P>0.05）。Kaplan-Meier 进行生存分析发现 PDGF-A、PDGF-C、PDGFR-A、PDGFR-B 基因表达水平对患者的OS、PFS、CRR无明显影响（P>0.05）,同时Cox多因素分析发现临床因素对患者总生存、无病进展生存以及复发无明显影响（P>0.05）。结合第一部分的临床因素进行生存分析,PDGF-A、PDGFR-A基因表达水平对Ph+B-ALL患者的OS、PFS、CRR的影响无明显差异（P>0.05）。PDGFR-B基因表达对高白细胞患者的 OS、PFS、CRR 无明显影响（P>0.05）。[结论]染色体核型正常的AML患者的PDGF-D基因表达可能进一步影响NPM1+AML和CEBPα-AML患者的总生存。
黄走方[6]（2020）在《成人急性淋巴细胞白血病的整体治疗 ——BDHALL2000 02/03方案研究总结》文中提出研究目的:探讨不同预后分层的急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）患者第1次缓解（the first complete remission,CR1）期的最佳缓解后治疗方式。材料和方法:分析入组BDHALL2000 02方案和03方案的ALL患者临床资料、治疗和生存随访情况。骨髓标本MRD检测在每疗程结束后采用多色流式细胞术分析。结果:入组病例中位年龄24岁（范围:15～59岁）。首疗程CR率88.5%,B-ALL优于T-ALL（90.3%对80.4%）。163例完成强化治疗或移植,其中45例接受异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）,25例完成强化化疗,93例接受自体造血干细胞移植（autograft hematopoietic stem cell transplantation,AHSCT）。对费城染色体阴性ALL患者进行意向性分析。单因素分析显示与RFS不良预后相关的指标有高白细胞、T-ALL、化疗、MRD阳性,多因素分析显示治疗方式、MRD阳性是RFS独立的预后因素。在标危组中,AHSCT、allo-HSCT、化疗的中位RFS分别为未达到/未达到/24月（P=0.015）,中位EFS分别为未达到/25月/24月（P=0.028）,中位OS分别为未达到/40月/34月（P=0.031）。标危组AHSCT治疗具有 EFS、OS 优势（AHSCT vs.allo-HSCT,P=0.045,P=0.035;AHSCT vs.化疗,P=0.008,P=0.030）。allo-HSCT 与 AHSCT 相比,RFS 无显着差异。在高危组中,AHSCT、allo-HSCT、化疗的中位RFS分别为41月/未达到/42月,中位EFS分别为56月/未达到/42月,中位OS分别为56月/未达到/48月。在极高危组中,AHSCT、allo-HSCT、化疗的中位RFS分别为44月/未达到/19月,中位EFS分别为44月/48月/19月,中位OS分别为59月/57月/36月。高危组和极高危组在3种治疗组的RFS、EFS、OS均无统计学差异。费城染色体阳性ALL患者中,3例仅接受化疗病例均经历复发,Allo-HSCT的 5 年 RFS/EFS/OS 分别为70.4%/48.1%/52.1%,AHSCT 的 5 年 RFS/EFS/OS分别为 50.0%/50.0%/45.0%。allo-HSCT 与 AHSCT 相比,RFS/EFS/OS 无统计学差异。有完整MRD资料的1 11例患者中,诱导治疗和强化治疗达MRD阴性患者的RFS获益于AHSCT和allo-HSCT,而MRD阳性患者中,allo-HSCT的RFS优于AHSCT和化疗。全组病例治疗相关死亡14例（5.5%）,其中12例死于感染,占死亡病例的85.7%。死亡发生分别在:诱导期4例（28.6%）,早期强化阶段1例（7.1%）,allo-HSCT 后 9例（64.3%）。结论:通过规范诱导、早期强化巩固治疗,根据预后分层进行AHSCT或allo-HSCT可以显着改善成人ALL患者的生存。在治疗过程中动态监测MRD,并结合诊断时的预后分层可以更好的指导后续治疗选择。BDHALL2000 02/03方案安全可控。
陈丽[7]（2019）在《CD123和CD58在儿童B-ALL骨髓微小残留病中的表达及临床意义》文中研究说明研究背景:儿童急性淋巴细胞白血病是一类严重威胁人类健康的造血干细胞恶性克隆性疾病。急性B淋巴细胞白血病（B-lineage acute lymphoma leukemia,B-ALL）是ALL中最常见的类型,约占儿童ALL的85%～90%。随着诊断水平的不断提高,特别是危险度分层的建立及对化疗方案的不断改进和优化,ALL的缓解率和生存率有了明显提高,但仍有20%左右的患儿出现复发或耐药,导致患儿的预后和生活质量不佳,部分患儿最终死于复发。ALL发病进展机制的复杂性以及对该疾病的生物学特征的有限知识对开发新的治疗方法提出了挑战。研究显示,白血病发生发展、治疗耐药和容易复发的根本原因在于患儿体内存在一群具有自我更新和增殖能力的细胞,即白血病干细胞（Leukemia stem cell,LSCs）。LSCs能自我更新,对凋亡刺激具有耐受性,且高表达MDR1、BCRP1等耐药分子,并能保持肿瘤干细胞特性。LSCs比白血病细胞更能有效抵御化疗药物的杀伤,导致白血病的耐药和复发。因此,只有清除LSCs才有可能根治白血病。因而化疗过程中检测患者体内残留的LSCs对患者的治疗及预后具有极为重要的作用。微小残留病（Minimal residual disease,MRD）是白血病经治疗后体内残留少量白血病细胞的状态,且高表达LSCs,被认为是白血病复发和影响预后的主要原因。早期MRD的检测是评判ALL预后的独立危险因素。选择理想的MRD标志物成为精准检测MRD的前提。由于B细胞发育成熟过程发生在骨髓,所以正常的B祖细胞势必会对判断ALL MRD产生干扰,这是B系急性淋巴细胞白血病MRD判断的难点。同时由于克隆选择及抗原漂移会导致一些白血病在复发时发生免疫表型改变,影响流式细胞术检测MRD的准确性。因此选择稳定表达在MRD上的免疫标志,同时能鉴别是否具有LSCs特性的免疫标志尤为重要。研究显示,CD123（IL-3Rα）为未分化LSCs的特异性标志,在LSCs表面高表达,而在骨髓造血干细胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）表面不表达。通过检测CD123水平可以判断白血病增殖情况以及LSCs的数量,通过测定完全缓解患者CD123水平可以预测复发率和生存率。因而检测化疗过程中患儿体内骨髓MRD中CD 123表达水平可以了解患者体内LSCs残留情况,从而准确预测患儿预后。Coustan-Smith等证实,CD123可作为应用于儿童B-ALL的微小残留病（MRD）监测稳定可靠的标志之一,靶向CD123有望成为清除LSCs的有力手段。研究显示,CD58在正常分化B系淋巴细胞中的表达强度随着细胞的成熟度逐渐减低,整体表达呈低水平,而CD58在B-ALL中呈过度表达,表达率在90%以上,明显高于正常儿童骨髓中的B系前体细胞和成熟淋巴细胞,且CD58不受化疗药物影响,表达稳定,B-ALL初治患儿与复发患儿的CD58分子表达强度无显着差别;B-ALL患儿中CD58高表达组的MRD阳性率显着低于CD58低表达组,上述研究为CD58用于B-ALL的MRD检测提供了理论依据。然而因为白血病细胞是病理性细胞,分子表达会出现许多偶然性及不确定性,目前为止,国内外尚无监测MRD的经典组合,这就需要探索多个组合来把握和筛选可能的MRD细胞。本研究采用多参数流式细胞术（Flow cytometry,FCM）,应用 CD45/CD19/CD34/CD123/CD58 抗体组合检测 B-ALL患儿诱导化疗第15天、第33天骨髓MRD中稳定表达CD123、CD58的水平,了解患儿体内残留LSCs的情况,并分析两者在儿童B-ALL MRD检测的可行性及与临床特征的相关性。联合检测高表达CD123/CD58的LSCs有望作为MRD监测的新标志,防治白血病的复发。研究目的:本研究通过检测白血病干细胞表面抗原CD 123及B系白血病细胞稳定表达抗原CD58在B-ALL患儿诱导化疗第15天、第33天骨髓MRD中的表达,了解患儿体内MRD中LSCs表达的情况,并分析两者与临床特征的关系。研究方法:1.研究对象:本研究收集山东省立医院自2013年1月至2018年12月收治的B-ALL患儿160例,其中男性患儿91例,女性患儿69例,中位年龄4.7岁（范围1-14岁）。2.实验方法:采用多参数流式细胞术（Flow cytometry,FCM）,应用CD45/CD19/CD34/CD123/CD58等抗体组合检测160例B-ALL患儿诱导化疗第15天及第33天的骨髓MRD中CD123、CD58的表达情况,其中154例B-ALL患儿进行了骨髓细胞染色体培养,155例患儿进行白血病相关融合基因检测。同时收集患儿发病初外周血白细胞计数、骨髓幼稚细胞数以及患儿危险度等临床资料,分析诱导缓解后患儿骨髓MRD中CD123、CD58的表达与临床特征的关系。3.统计学方法:本研究应用SPSS17.0和EXCEL统计软件对数据进行分析。计量资料方差不齐用中位数表示,计数资料用卡方检验。当P<0.05时差异具有统计学意义。研究结果:1.CD123在B-ALL诱导化疗第15天、第33天骨髓MRD中的表达及与临床特征的关系在160例B-ALL患儿中,81例诱导化疗第15天骨髓MRD中CD123阳性表达（阳性率50.63%）,19例诱导化疗第33天骨髓MRD中CD123阳性表达（阳性率11.86%）。细胞遗传学分析超二倍体组患儿诱导化疗第15天及第33天骨髓MRD中CD123表达阳性率高于非超二倍体（χ2=10.71,P=0.0011;χ2=4.92,P=0.027）;患儿诱导化疗第15天及第33天骨髓MRD中CD123表达阳性率在不同危险度之间具有统计学意义（χ2=4.70,P=0.030;χ2=5.24,P=0.022）;患儿诱导化疗第 15 天及第33天骨髓MRD中CD123表达阳性率在不同免疫分型、融合基因类型、起病时性别、年龄、白细胞计数、骨髓幼稚细胞数之间都没有统计学意义（P>0.05）。2.CD58在B-ALL诱导化疗第15天、第33天MRD中的表达及与临床特征的关系160例B-ALL患儿中,95例诱导化疗后第15天骨髓MRD中CD58阳性表达（阳性率59.38%）,20例诱导化疗后第33天骨髓MRD中CD58阳性表达（阳性率12.50%）。细胞遗传学分析超二倍体组患儿诱导化疗第15天骨髓MRD中CD58表达阳性率高于非超二倍体（χ2=5.46,P=0.019）,而第33天两者无统计学意义（χ2=2.51,P=0.11）;患儿诱导化疗第15天骨髓MRD中CD58表达阳性率在不同危险度之间无统计学意义（χ2=0.13,P=0.71）,而第33天两者具有统计学意义（χ2=5.08,P=0.024）;患儿诱导化疗第15天及第33天骨髓MRD中CD58表达阳性率在不同免疫分型、融合基因类型、起病时性别、年龄、白细胞计数、骨髓幼稚细胞数之间都没有统计学意义（P>0.05）。3.CD123CD58在B-ALL诱导化疗第15天、第33天MRD中的双表达及与危险度的关系160例B-ALL患儿中,58例诱导化疗后第15天骨髓MRD中CD123+CD58+表达,阳性率36.25%;9例诱导化疗后第33天骨髓MRD中CD123+CD58+表达,阳性率5.63%。患儿诱导化疗第15天及第33天骨髓MRD中CD123及CD58同时表达阳性率在不同危险度之间具有统计学意义（P=0.012;P=0.015）。研究结论:1.B-ALL患儿诱导化疗第15天及第33天骨髓MRD中CD123阳性表达与患儿危险度、染色体核型存在相关性。与患儿的免疫分型、融合基因类型、发病时的性别、年龄、白细胞计数、骨髓幼稚细胞数均无相关性。2.B-ALL患儿诱导化疗第33天骨髓MRD中CD58阳性表达与患儿危险度存在相关性;第15天骨髓MRD中CD58阳性表达与患儿染色体核型存在相关性。与患儿的免疫分型、融合基因类型、发病时的性别、年龄、白细胞计数、骨髓幼稚细胞数均无相关性。3.B-ALL患儿诱导化疗第33天骨髓CD123+CD58+双阳性表达与患儿危险度呈正相关,阳性率越高,危险度越高。
李卫华,郭子文,何慧清,牛晓敏,黎伟超[8]（2019）在《成人急性B淋巴细胞白血病CD20表达及临床意义》文中提出目的探析CD20表达在成人急性B淋巴细胞白血病中的应用价值。方法选取2013年1月～2018年1月在我院血液科明确诊断和治疗的92例成人急性B淋巴细胞白血病,均接受骨髓细胞形态学、白血病相关免疫表型、细胞遗传学及分子生物学检测,对检测结果进行回顾性分析。结果 CD20阳性组在年龄、性别、初诊白细胞数与CD20阴性组比较,差异无统计学意义（P> 0.05）;92例患者中有85例患者完成了诱导治疗,治疗完成率为92.4%;CD20阳性组和CD20阴性组的CRI率比较无显着差异,CD20阳性组的bcrabl融合基因表达阳性率低于CD20阴性组（13.3%vs 25.9%）,但两组比较差异无统计学意义（P> 0.05）。CD20阳性组和CD20阴性组5年总体生存率（OS）分别为27.5%和58.3%,CD20阳性组5年总生存率较低,但两组差异无统计学意义。结论 CD20阳性急性B淋巴细胞白血病患者与CD20阴性急性B淋巴细胞白血病患者在临床特征、治疗效果和预后方面比较差异无统计学意义（P> 0.05）,CD20尚并不能作为急性淋巴细胞白血病的独立的预后因素。
蔡文治[9]（2019）在《成人费城染色体阳性急性白血病的临床、基因组学和转录组学研究》文中研究表明【目的】1.比较Ph+ALL、Ph+MPAL和Ph+AML这三类具有相同遗传学背景但免疫表型截然不同的三组疾病临床和实验室特征的异同点和治疗疗效,以及酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的临床应用价值。2.比较Ph+ALL、Ph+MPAL和Ph+AML基因表达谱、基因组拷贝数变异和基因突变的特点及临床意义。3.初步阐述RUNX1突变在费城染色体阳性急性白血病中的作用和机制。【方法】1.系统性收集2009.012018.06我中心诊治的费城染色体阳性急性白血病患者的临床、细胞遗传学和分子生物学等相关资料,对所有患者进行随访,比较Ph+ALL、Ph+MPAL和Ph+AML患者的临床和实验室特征,统计生存情况,探究TKIs、allo-HSCT对于治疗疗效和生存的影响。2.对76例费城染色体阳性急性白血病患者进行定制捕获二代测序分析其单个基因框移突变和点突变异常,对50例患者采用比较基因组杂交技术分析基因组大片段缺失或扩增异常,对28例患者进行基因表达谱差异性分析,结合基因组学和转录组学技术明确Ph+ALL、Ph+MPAL和Ph+AML各自的特征。3.首先通过蛋白结构分析筛选RUNX1基因潜在功能位点,构建突变体质粒,分析各突变体的亚细胞定位,对G-CSF诱导的32D分化的影响,以及协同BCR-ABL1对人脐血CD34+细胞体外分化的作用,阐述RUNX1突变的下游基因改变。【结果】1.合计收集394例资料完善的病例:Ph+ALL 351例,Ph+MPAL 26例,Ph+AML 17例。三组患者初诊白细胞和血小板水平依次递增、骨髓原始细胞比例依次递减,Ph+ALL更常见单独t（9;22）和P190融合蛋白,Ph+MPAL和Ph+AML易见t（9;22）伴随附加染色体异常以及P210融合蛋白。TKIs的使用率和种类在三组中相似,Ph+ALL治疗诱导能获得93.5%的血液学缓解和34.5%的分子生物学缓解,Ph+MPAL血液学缓解率与Ph+ALL相似,为90.0%,但分子生物学缓解率仅为5.9%,Ph+AML难以获得理想的血液学缓解（68.8%）,但三组总体生存和无事件生存无显着差异。205例（60.3%）Ph+ALL、12例（48.0%）Ph+MPAL和11例（64.7%）Ph+AML患者进行allo-HSCT,总体生存和无事件生存均得到显着改善,多因素分析中allo-HSCT具有最强的预后价值。TKIs可改善患者生存,使用达沙替尼进行诱导治疗的患者生存最优,2年总体生存率和无事件生存率为79%和72%。诱导治疗能否获得血液学缓解和分子生物学缓解均显着影响预后。2.Ph+ALL、Ph+MPAL和Ph+AML基因表达显着不同,Ph+ALL上调BCR-ABL1经典的下游信号通路,即PI3K-Akt和RAS信号通路基因表达,Ph+MPAL上调造血微环境相关因子表达,Ph+AML上调肿瘤相关转录因子、Wnt信号通路和细胞周期相关基因表达。Ph+ALL易见大片段基因扩增和缺失,B细胞发育相关的转录因子IKZF1、PAX5缺失见于22/37例（59%）和13/37例（35%）患者,突变分别见于3/50例（6%）以及4/50例（8%）患者,组蛋白甲基化相关基因SETD2、KMT2D突变见于9/50例（18%）和4/50例（8%）患者,与Ph-ALL相比罕见RAS信号转导通路相关基因突变。3/6例（50%）的Ph+AML患者表现为RUNX1突变,未有患者检出Ph-AML患者中突出存在的FLT3、NPM1和DNMT3A突变。11/20例（55%）Ph+MPAL患者检出RUNX1突变,其中6/8（75%）为双克隆,5/12例（42%）为双表型;3/7例（42.9%）检出IKZF1缺失,2/3例（67%）为双表型,1/4例（25%）为双克隆。3.通过蛋白结构预测分析,筛选并构建RUNX1-D171N、RUNX1-R177X、RUNX1-D305N、RUNX1-S287fs、RUNX1-V425fs突变体以及Vector和RUNX1-WT质粒,其中RUNX1-R177X和RUNX1-D305N除了在细胞核中表达以外,在细胞浆中也显着表达,其余突变体与RUNX1-WT相似,仅在细胞核中表达。单独的人源或鼠源G-CSF引起除RUNX1-R177X以外的32D细胞逐渐凋亡,联合低剂量IL-3引起RUNX1-R177X的32D细胞分化阻滞。无论是液体培养还是半固定培养,RUNX1-R177X协同BCR-ABL1均引起人脐血CD34+细胞髓系分化阻滞。在BCR-ABL1背景下,RUNX1突变进一步上调原癌基因CSF1R的表达,并通过CSF1R与其他造血微环境相关因子交互作用。【结论】1.Ph+ALL、Ph+MPAL和Ph+AML临床和实验室特征迥异,诱导治疗疗效Ph+ALL优于Ph+MPAL和Ph+AML,但生存情况无显着差异,均可从TKIs（尤其是达沙替尼）和allo-HSCT中获益。2.Ph+ALL、Ph+MPAL和Ph+AML患者具有显着不同的基因组学和转录组学特征;Ph+ALL以IKZF1、PAX5等B细胞相关转录因子异常为特征,常见SETD2、KMT2D等组蛋白甲基化基因突变,罕见RAS信号转导通路基因异常;Ph+AML以转录因子RUNX1突变为特征,少见FLT3、NPM1、DNMT3A突变;Ph+MPAL同时表现为IKZF1缺失和RUNX1突变,双表型Ph+MPAL更常见IKZF1缺失,双克隆Ph+MPAL更常见RUNX1突变。3.RUNX1突变主要位于RHD区域,导致RUNX1基因功能失;RUNX1突变后亚细胞定位发生改变;RUNX1-R177X突变阻滞G-CSF诱导的32D细胞分化;RUNX1-R177X突变协同BCR-ABL1抑制人CD34+细胞分化;RUNX1突变可能通过上调原癌基因CSF1R表达发挥作用。
张学亚,吴诗馨,郭熙哲,郭雅斐,潘敬新[10]（2018）在《伴变异性Ph染色体阳性白血病临床特点及预后分析》文中研究指明目的:研究变异性Ph+白血病患者的临床特点及其预后。方法:对4例有完整资料可供分析的变异性Ph+成人白血病患者进行形态学、细胞遗传学、免疫学和分子生物学检查,并对其治疗预后进行观察。结果:在总数4例患者中,3例为慢性髓系白血病患者（其中1例处于慢性期,2例处于加速期）,1例为成人急性B淋巴细胞白血病患者。患者细胞遗传学检查表明:4例中2例CML为t（9;22;14）异常,1例t（5;9;22）异常,而BCR/ABL融合基因3例均为e14a2型;1例成人B-ALL t（9;22;17）异常,其BCR/ABL融合基因为e13a3型。4例全部接受含甲磺酸伊马替尼方案治疗。结果表明,1例e13a3型BCR/ABL融合基因阳性成人B-ALL分子生物学持续缓解4个月后复发,并于第10个月死亡;而3例CML患者目前仍处于分子生物学缓解阶段,无病生存期分别达10、19、37个月。结论:变异性Ph染色体阳性白血病患者对第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗反应良好,但BCR/ABL融合基因为e13a3型患者的预后有待于进一步研究证实。
二、Ph染色体阳性成人急性B淋巴细胞白血病的免疫表型特征（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、Ph染色体阳性成人急性B淋巴细胞白血病的免疫表型特征（论文提纲范文）
（1）PON2在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）发生中的作用及其机制的研究（论文提纲范文）
| 缩略词 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 1 材料 |
| 1.1 临床数据来源 |
| 1.2 病人样本 |
| 1.3 小鼠 |
| 1.4 主要试剂 |
| 1.5 主要引物及gRNA序列 |
| 1.6 抗体 |
| 1.7 主要仪器 |
| 1.8 主要软件及数据库 |
| 2 方法 |
| 2.1 NP抗原特异性反应的小鼠体内实验 |
| 2.2 骨髓细胞的获取与前体B细胞的体外扩增 |
| 2.3 质粒的克隆 |
| 2.4 质粒的突变引入 |
| 2.5 逆转录病毒与慢病毒的包装与感染 |
| 2.6 小鼠B-ALL模型的建立 |
| 2.7 诱导性Pon2 表达模型(Tet-on)的建立 |
| 2.8 CRISPR/Cas9 介导的基因敲除 |
| 2.9 单细胞克隆 |
| 2.10 流式细胞术分析 |
| 2.11 细胞内染色 |
| 2.12 细胞周期检测 |
| 2.13 细胞ROS检测 |
| 2.14 药物处理与细胞活性检测 |
| 2.15 2-NBDG染色法检测细胞葡萄糖摄入 |
| 2.16 葡萄糖摄入检测试验 |
| 2.17 细胞总ATP检测试验 |
| 2.18 乳酸产生检测试验 |
| 2.19 糖酵解检测试验 |
| 2.20 western blot分析 |
| 2.21 免疫共沉淀 |
| 2.22 RNA提取、反转录及荧光定量PCR |
| 2.23 小鼠基因分型的鉴定 |
| 2.24 统计分析方法 |
| 结果 |
| 1 PON2 高表达提示B-ALL患者预后差 |
| 1.1 PON2在Ph~+B-ALL和 Ph-like B-ALL患者中高表达 |
| 1.2 PON2 mRNA高表达提示B-ALL患者临床预后差 |
| 1.3 PON2 mRNA高表达对B-ALL患者的生存预后具有独特的意义 |
| 2 PON2 通过调控葡萄糖代谢参与B-ALL细胞增殖调控 |
| 2.1 Pon2 影响早期B细胞发育 |
| 2.2 Pon2 促进小鼠B-ALL细胞的葡萄糖摄入与ATP产生 |
| 2.3 Pon2 通过Stom调节小鼠B-ALL细胞的葡萄糖代谢 |
| 3 PON2 通过干扰GLUT1-STOM相互作用而参与葡萄糖代谢的调控 |
| 3.1 人白血病细胞中PON2 基因的敲除再现了小鼠Pon2 敲除的细胞学表型 |
| 3.2 PON2 通过干扰GLUT1-STOM相互作用促进葡萄糖代谢 |
| 3.3 PON2 表达于细胞表面 |
| 3.4 PON2 敲除增强B-ALL细胞对激素的敏感性 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 关于PON2研究进展的综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 博士期间学术成果 |
| 博士期间主持的国家级课题 |
（2）152例成人急性淋巴细胞白血病患者的临床特点及治疗效果（论文提纲范文）
| 英文缩略词表(Abbreviation) |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1.前言 |
| 2.资料与方法 |
| 2.1 病例资料 |
| 2.2 治疗方案 |
| 2.3 疗效评价方式 |
| 2.4 实验室检查方法 |
| 2.5 统计学处理 |
| 3.结果 |
| 3.1 临床特征 |
| 3.2 免疫分型及分子生物学特征 |
| 3.3 治疗效果分析 |
| 3.4 生存分析 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 成人急性淋巴细胞白血病的治疗进展 |
| 参考文献 |
（3）93例成人急性淋巴细胞白血病的临床分析（论文提纲范文）
| 缩略语及符号集 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 第二章 资料与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 纳入与排除标准 |
| 3 巩固治疗方案的定义和分组 |
| 4 TKI的使用 |
| 5 中枢神经系统白血病(CNSL)的防治 |
| 6 白血病危险分层 |
| 7 疗效评估及主要不良事件 |
| 8 随访 |
| 9 统计学分析 |
| 第三章 结果 |
| 1 一般资料 |
| 2 生存情况 |
| 3 疾病死亡及复发情况 |
| 4 主要不良事件 |
| 5 危险因素分析 |
| 第四章 讨论 |
| 1 影响成人ALL的预后因素 |
| 1.1 生物学特征 |
| 1.2 巩固治疗方案 |
| 1.3 整体治疗策略 |
| 2 MRD在预测预后和指导治疗中的意义 |
| 3 Ph+ALL的治疗 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 附件一 综述 成人急性淋巴细胞白血病治疗进展 |
| 参考文献 |
| 附件二攻读研究生期间发表文献 |
| 致谢 |
（4）急性淋巴细胞白血病中危患儿初诊条件对微小残留及预后的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 1 研究对象与方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 第19天MRD |
| 2.3 第46天MRD |
| 2.4 MRD转阴时间 |
| 2.5 治疗效果 |
| 2.6 不同初诊条件对MRD及预后的影响 |
| 2.7 合并初诊条件的数目对MRD及预后的影响 |
| 2.8 第19天MRD对预后的影响 |
| 讨论 |
| 1. Ph+ALL与MRD及预后 |
| 2. 初诊WBC计数与MRD及预后 |
| 3. T-ALL与MRD及预后 |
| 4. 初诊年龄与MRD及预后 |
| 5. 治疗相关性死亡 |
| 6. 第19天MRD对预后的影响 |
| 结论 |
| 论文的不足和局限性 |
| 参考文献 |
| 综述 儿童急性淋巴细胞白血病危险度分层的研究进展 |
| 致谢 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（5）初步探讨PDGF家族及其受体基因在急性白血病患者骨髓单个核细胞中的mRNA表达水平及其临床意义（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 采用RT-qPCR方法检测六种PDGF家族及其受体基因在急性白血病中的mRNA表达及其临床意义 |
| 1. 引言 |
| 2. 病例和方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 PDGF家族及其受体基因表达对急性白血病患者预后的影响 |
| 1. 引言 |
| 2. 病例和方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 PDGF家族及受体的作用和与疾病的关系 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词汇表 |
| 攻读硕士学位期间发表的文章 |
| 致谢 |
（6）成人急性淋巴细胞白血病的整体治疗 ——BDHALL2000 02/03方案研究总结（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究方法 |
| 研究结果 |
| 一、总体分析 |
| 1. 病例特征 |
| 2. 方案具体实施情况 |
| 3. 治疗结果 |
| 3.1 缓解率 |
| 3.2 复发 |
| 3.3 中枢神经白血病 |
| 3.4 非复发死亡 |
| 3.5 Ph-ALL |
| 3.6 Ph(+)ALL |
| 二、MRD与治疗方式的关系 |
| 1. 病例特征 |
| 2. MRD与传统危险度的关系 |
| 3. MRD与后续治疗 |
| 4. 动态监测MRD对预后的意义 |
| 5. MRD与传统危险度分层的整合 |
| 三、AHSCT治疗Ph-ALL |
| 1. 病例特征 |
| 2. 植入、非复发死亡、远期毒性 |
| 3. 复发 |
| 4. 生存 |
| 四、AHSCT治疗Ph+ALL |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 成人急性淋巴细胞白血病诊疗进展 |
| 参考文献 |
| 英文缩略词 |
| 攻读博士学位期间成果 |
| 致谢 |
（7）CD123和CD58在儿童B-ALL骨髓微小残留病中的表达及临床意义（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（8）成人急性B淋巴细胞白血病CD20表达及临床意义（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 B-ALL中CD20的表达及临床特征 |
| 2.2 CD20阳性及阴性患者的疗效分析 |
| 2.3 两组患者的生存率比较 |
| 3 讨论 |
（9）成人费城染色体阳性急性白血病的临床、基因组学和转录组学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 第一部分 成人费城染色体阳性急性白血病的临床特征和治疗疗效研究 |
| 引言 |
| 病例和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 成人费城染色体阳性急性白血病的基因组学和转录组学研究 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 RUNX1突变引起费城染色体阳性急性白血病髓系分化阻滞的功能研究 |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 急性混合细胞白血病临床和病理生理学研究 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间公开发表的论文 |
| 附录1 :英文缩略词表 |
| 附录2 :NGS基因列表 |
| 致谢 |
（10）伴变异性Ph染色体阳性白血病临床特点及预后分析（论文提纲范文）
| 材料和方法 |
| 病例资料 |
| 外周血涂片和骨髓细胞形态学分析 |
| 免疫表型的流式细胞术检测 |
| 染色体核型分析 |
| BCR/ABL融合基因的定性检测 |
| ABL基因激酶区突变检测 |
| 结果 |
| 患者一般特征 |
| 骨髓细胞涂片检察 |
| 白血病细胞免疫分型 |
| 染色体核型分析 |
| 融合基因检测 |
| ABL基因激酶区突变检测CML TKI |
| 治疗转归及预后 |
| 讨论 |
四、Ph染色体阳性成人急性B淋巴细胞白血病的免疫表型特征（论文参考文献）
- [1]PON2在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）发生中的作用及其机制的研究[D]. 潘莉莉. 福建医科大学, 2021(02)
- [2]152例成人急性淋巴细胞白血病患者的临床特点及治疗效果[D]. 王晶. 安徽医科大学, 2021(01)
- [3]93例成人急性淋巴细胞白血病的临床分析[D]. 许蕾. 汕头大学, 2020(02)
- [4]急性淋巴细胞白血病中危患儿初诊条件对微小残留及预后的影响[D]. 张玉霞. 山东大学, 2020(02)
- [5]初步探讨PDGF家族及其受体基因在急性白血病患者骨髓单个核细胞中的mRNA表达水平及其临床意义[D]. 杨露露. 苏州大学, 2020(02)
- [6]成人急性淋巴细胞白血病的整体治疗 ——BDHALL2000 02/03方案研究总结[D]. 黄走方. 北京协和医学院, 2020(05)
- [7]CD123和CD58在儿童B-ALL骨髓微小残留病中的表达及临床意义[D]. 陈丽. 山东大学, 2019(02)
- [8]成人急性B淋巴细胞白血病CD20表达及临床意义[J]. 李卫华,郭子文,何慧清,牛晓敏,黎伟超. 中国医药科学, 2019(11)
- [9]成人费城染色体阳性急性白血病的临床、基因组学和转录组学研究[D]. 蔡文治. 苏州大学, 2019(06)
- [10]伴变异性Ph染色体阳性白血病临床特点及预后分析[J]. 张学亚,吴诗馨,郭熙哲,郭雅斐,潘敬新. 中国实验血液学杂志, 2018(04)
标签：急性淋巴细胞白血病论文; m3白血病论文; 融合基因论文; 骨髓细胞论文; 突变理论论文;